Morphine

La morphine est extraite des capsules du pavot blanc ou Papaver Somniferum. Pour l’obtenir, il faut pratiquer une incision dans les capsules, d’où s’écoule un suc laiteux ou latex qui prend une teinte brune en s’oxydant avec l’air. Il faut inciser 20 000 capsules de pavot pour fabriquer un kilo d’opium. L’opium contient plusieurs alcaloïdes : la thébaïne, la codéine et 10 % de morphine.

3000 ans avant J.C., les sumériens connaissaient l’opium. Le papyrus d’Ebers, en Egypte, décrit une  préparation d’opium utilisé comme sédatif chez les enfants qui pleurent.  Le mot opium vient du grec qui signifie jus « opos ». Homére signale la culture du pavot dans des jardins au VIII éme siècle. Galien, au II éme siècle la prescrit comme médication anti-douleur, principalement pour les céphalées. C’est la « thériaque » qui associe vin, miel et opium. Puis Paracelse la prescrit sous forme de teinture d’opium. Par la suite, l’opium sera administré sous d’autre forme (pilules ou sous forme liquide) : c’est le laudanum. Inventée au XVII éme siècle, il s’agit d’une teinture d’opium safranée qui contient selon la version de la Pharmacopée Française de 1937 (7 éme édition) 110 grammes de poudre d’opium, 920 grammes d’alcool à 30 °, 50 grammes de safran incisé, 1 gramme d’essence de cannelle de Ceylan et 1 gramme d’essence de giroflée. En 1805, un jeune pharmacien chimiste allemand de 20 ans de Hanovre, Friedrich-Wilhem Sertüner essaye d’identifier le principe actif de l’opium. Il isole un alcaloïde qu’il baptise morphine en référence à Morphée, le dieu grec des songes. Friedrich Sertüner fait son apprentissage de pharmacien en Westphalie à Paderborn : il isole tout d’abord un acide organique qu’il administre sans résultat à un chien. Il reprend ses expériences et alcalinise les solutions mères de ses extraits aqueux, une substance blanche apparaît, qui cette fois administré chez le chien provoque un endormissement rapide et profond. En 1817, il publie ses travaux dans le Gilbert’s annalen der Physik, où il relate ses expériences sur le chien, sur lui-même et sur trois de ses amis. Cette publication est reprise par l’ensemble de la presse scientifique et médicale.

A Paris, Louis-Joseph Gay-Lussac lit la publication allemande et demande à P.J. Robiquet de refaire l’expérimentation, ce dernier confirme les résultats de Sertüner. Gay-Lussac décide que, désormais, toutes les substances présentes dans une réaction alcaline se termineraient par ine. C’est à Sertüner qu’est attribuée la découverte de la morphine. Ironie de l’histoire de la médecine : en décembre 1804, un chimiste, français, Armand Jean François Seguin isole avant Sertüner un nouvel acide et une substance cristalline extraite de l’opium qui possède des propriétés narcotiques. Il rapporte les résultats de ses travaux à l’Académie des Sciences. Mais il attend 1814 pour publier dans les Annales de chimie le résumé de ses travaux. Armand Jean François Seguin est en prison. Quelques années auparavant, il invente un procédé nouveau pour tanner les peaux en 3 semaines au lieu des plusieurs mois nécessaires. La grande armée part en campagne et elle a besoin de grande quantité de culottes de peau. Seguin se batit une fortune immense. Napoléon le fait emprisonner, et ce jusqu’en 1814….

La morphine est l'analgésique de référence, niveau III de l’OMS. En France, la morphine se présente, la plupart du temps sous forme de chlorhydrate (86 % de morphine base). Mais elle peut être associée à d'autres sels tels que le tartrate (74 % de morphine base), le sulfate (75 % de morphine base) ou l'acétate (72 % de morphine base). Les acétate et tartrate de morphine sont plus solubles que les sulfate et chlorhydrate. Le chlohydrate de morphine est commercialisé sous forme injectable (sous-cutanée, IM, IV, péridurale, intrathécale et intraventriculaire), en suppositoires ou bien per-os (préparations magistrales ou solutions). Le sulfate de morphine est disponible sous forme de comprimés (Moscontin, Sévrédol) ou de gélules (Skénan, Kapanol, Actiskénan). Les formes à libération prolongée, Moscontin et Skénan (dosés à 10, 30, 60, 100 et 200 mg) autorisent 2 prises quotidiennes. Des gélules à libération prolongée, Kapanol (dosées à 20, 50 et 100 mg) permettent une administration une fois par 24 heures. Les comprimés péliculés à libération immédiate de Sévrédol (           ) et les gélules d’Actiskénan (dosées à 10 et 20 mg) sont utilisés dans les cas de douleurs instables, d’équilibration de douleurs intenses, de titration ou d’interdoses (administration de doses supplémentaires en cas d’accés douloureux, en plus de l’administration d’une forme à libération prolongée).

pharmacocinétique

la voie orale :Par cette voie, plusieurs études montrent que la morphine a une biodisponibilité qui varie entre 10 % à 40 %, soit approximativement 25 % en raison d'un important métabolisme au premier passage hépatique. Ce qui impose des doses élevées pour arriver à obtenir une bonne efficacité. Les formes à libération prolongée n'augmente pas la biodisponibilité mais prolonge l'absorption en régulant la libération du principe actif à partir d'une préparation spéciale. La concentration plasmatique maximale est retrouvée en 2 à 3 heures, elle est 2 fois moins élevée qu'avec le chlorhydrate de morphine. Avant de se complexer aux récepteurs opiacés (système nerveux central), la molécule de morphine est en partie liée aux protéines plasmatiques pour 30 à 35 %. Elle est biotransformée en plusieurs métabolites par le foie. Le métabolite, le plus abondamment retrouvé, est la morphine 3- glucuronide, sa concentration plasmatique est 10 fois celle de la morphine après une administration intraveineuse et 20 fois après une administration orale. Ce composé est peu lipophile et passe mal la barrière hématoencéphalique. La morphine 6-glucuronide est retrouvée en concentrations égales à la morphine, dans le plasma, ce métabolite est actif et possède des propriétés agonistes supérieure à la morphine. Chez l'animal, l'administration de morphine 6-glucuronide en sous-cutané entraîne une analgésie 3 à 4 fois plus importante que pour la morphine. Par voie sous-corticale ou intracérébro-ventriculaire, la morphine 6-glucuronide est 75 à 150 fois plus puissante que la morphine.

            Si l'insuffisance hépatique pose peu de problèmes, il faut se méfier de l'insuffisance rénale qui peut entraîner une accumulation de métabolites : la morphine 6-glucuronide étant la cause principale d'une analgésie persistante trop marquée et de la survenue d'une dépression respiratoire. Il faut diminuer la posologie chez l'enfant et le personnes âgées.

            Chez le cancéreux, la cinétique de la morphine diffère de celle observée chez le sujet normal, le volume de distribution peut varier de 1 à 4, la clearance rénale de 1 à 3 et le volume distribution de 15 à 50 %.

En pratique : La durée de l’analgésie est de 4 à 6 heures après administration de morphine à libération immédiate par voie orale (Actiskénan, Sévrédol). Une prise toutes les 24 heures est possible avec le Kapanol, une prise toutes les 12 heures avec le Skénan ou le Moscontin et l’application d’un patch toutes les 72 heures avec le Durogésic.

la voie intraveineuse :Une injection de 10 mg donne des concentrations plasmatiques de l'ordre de 200 à 700 ng/ml, elles décroissent rapidement, ce qui correspond à une phase de redistribution. Sa demi vie est 2 à 4 heures. En pratique ou dans le cadre de l’urgence, il est classique de proposer une injection toutes les 5 à 10 minutes de petites doses ou bolus de 1 à 3 mg jusqu’à l’obtention d’un soulagement.

la voie intramusculaire et la voie sous-cutanée :La résorption est complète. Les effets analgésiques de la morphine apparaissent 10 secondes après injection intraveineuse, 20 secondes après injection intramusculaire et 60 secondes après absorption per-os. La durée est identique quelle que soit la voie : elle est de 4 heures : ce qui oblige à des administrations répétées IM ou SC ou per-os; soit 4 à 6 administrations par jour. Des administrations continues, à l'aide seringue électrique ou de pompes ont été proposées. Dans le cas des pompes à libération programmée, le patient peut s'administrer des doses supplémentaires en cas de besoin. Le "sirop" de morphine est encore utilisé pendant l'adaptation initiale de la dose nécessaire ou période titration, comme morphine de complément, en cas de douleurs survenant entre deux prises de morphine à libération prolongée.

Pharmacodynamie

            Par son action centrale dépressive, elle diminue toutes les réactions neurovégétatives et psychoaffectives. Les morphiniques agissent sur les chémorécepteurs de la trigger zone du plancher du 4éme ventricule et stimulent le centre du vomissement. Si l'on persiste dans la prescription, en proposant un antiémétique, les nausées et vomissements disparaissent, ils ne s'observent qu'en début de traitement.

            Les morphiniques provoquent la contraction des fibres musculaires lisses et la fermeture des sphincters. Ce qui favorise la survenue de spasme du sphincter d'Oddi et d'une constipation, ce d'autant qu'ils entraînent souvent une diminution des sécrétions digestives et du péristaltisme intestinal. De même, ils peuvent être la cause de rétention d'urines.

            La dépression respiratoire reste la complication la plus redoutée. Elle est presque toujours le fait d'une erreur de posologie ou d'un surdosage. Si l'on respecte les règles de prescription et l'augmentation progressive de la posologie, le risque de survenue d'une dépression respiratoire est inexistant.

            L'action cardio-vasculaire est classique, il s'agit d'une diminution de la pression artérielle avec diminution de la fréquence cardiaque et réduction du travail cardiaque.